Fondée le 15 juillet 1689 par les premiers habitants du village côtier de San Juan de los Remedios qui tentaient désespérément de fuir les attaques des pirates et des corsaires, Santa Clara est située au centre de l'île, raison pour laquelle les aboriginaux la nomment Cubanacán. Santa Clara obtint le statut de ville en 1867.
Au 19e siècle, alors que les moulins de la région ouest de Cuba étaient équipés d'engins à vapeur et profitaient du transport ferroviaire, les propriétaires terrestres du centre de Cuba ayant moins de ressources, fîrent face à de sérieuses difficultés pour moderniser leurs usines. Le potentiel de développement de la région de Santa Clara était par conséquent diminué.
Durant la Guerre des Dix Ans, les patriotes de Santa Clara continuaient leurs luttes et ce, même après la signature du pacte de guerre Pacto del Sanjón, signé par seulement une faible partie des révolutionnaires cubains. Ce pacte mettait fin à la guerre. Leur attitude contribua à la Protesta de Baraguá, réponse des compatriotes cubains à la trahison que représentait la signature par une infime partie seulement, d'un pacte sans indépendance.
De plus, durant la guerre de 1895, les forces d'insurrection de Villa Clara ont prouvé être les plus héroïques. Santa Clara, Remedios, et Camajuaní ont fourni un grand nombre de rebels tout au long de la guerre. Parmi ces braves patriotes, on retrouve Leoncio Vidal et Juan Bruno Zayas.
Durant la république néo-coloniale, Villa Clara a joué un rôle important dans les luttes ouvrières en faveur des réformes.
Tout au long des luttes révolutionnaires qui ont précédé le triomphe de la révolution en 1959, les martyrs de Santa Clara ont été nombreux. Pour ne nommer que quelques-uns : Julio Pino Machado, Agustín Gómez Lubián, et Osvaldo Herrera.
L'invasion est-ouest dirigée par les commandants Ernesto "Ché" Guevara et Camilo Cienfuegos ont connu des victoires remarquables. Pendant la bataille de Santa Clara, les forces révolutionnaires étaient engagées dans un combat pour le moins intense le 29 décembre 1958. Une centaine d'hommes attaquèrent les soldats ennemis sur les monts Capiro; le capitaine Roberto Rodríguez, surnommé "El Vaquerito" (le petit cowboy) s'avançait vers le poste de police, d'autres groupes se dirigeaient vers la prison, le Palais de justice et le Gran Hotel, où se cachait l'ennemi. La capture du train blindé revêtait une signification importante puisqu'elle enrichit l'arsenal des forces rebelles.
Le troisième régiment de Santa Clara se rendait le 1er janvier 1959. À la demande du Commandant Ernesto Guevara, le régime devait se rendre inconditionnellement.
les attaques des pirates et des corsaires, Santa Clara est située au centre de l'île, raison pour laquelle les aboriginaux la nomment Cubanacán. Santa Clara obtint le statut de ville en 1867.
Ce pacte mettait fin à la guerre. Leur attitude contribua à la Protesta de Baraguá, réponse des compatriotes cubains à la trahison que représentait la signature par une infime partie seulement, d'un pacte sans indépendance.
engagées dans un combat pour le moins intense le 29 décembre 1958. Une centaine d'hommes attaquèrent les soldats ennemis sur les monts Capiro; le capitaine Roberto Rodríguez, surnommé "El Vaquerito" (le petit cowboy) s'avançait vers le poste de police, d'autres groupes se dirigeaient vers la prison, le Palais de justice et le Gran Hotel, où se cachait l'ennemi. La capture du train blindé revêtait une signification importante puisqu'elle enrichit l'arsenal des forces rebelles. 
