Cayo Largo doit son nom à sa forme géographique. Elle apparaît pour la première fois dans les régistres des Capitaines généraux de l'île au XVIIe siècle. Néanmoins, les recherches démontrent que les premiers à en faire la découverte furent des aborigènes précolumbiens aux XIVe et XVe siècles.
Lors de récentes fouilles archéologiques, il fut démontré que les premiers habitants de l'îlot étaient surnommés " Guayabo Blanco " descendants de la culture Siboney. Les Guayabo étaient de bons navigateurs et vivaient de la pêche et de la chasse. Il a été également prouvé qu'ils savaient faire des feux et vivaient à l'extérieur. C'est à eux que reviennent les peintures complexes qui furent retrouvées à Puente del Este et qui remontent à presque mil ans.
Il a été aussi possible de vérifier que l'amiral Christophe Colomb, lors de son second voyage à Cuba, visitait l'îlot alors qu'il était en route pour l'île de San Juan La Evangelista (aujourd'hui l'île de la Jeunesse) et la Baie de Jagua (aujourd'hui appelée la Baie de Cienfuegos).
Historiquement, le fait le plus marquant de l'îlot est sans contredit le passage sur son territoire (démontré sur les cartes nautiques) des célèbres pirates et corsaires qui faisaient loi sur les mers. On y rencontre les noms de John Hawkins qui visitait périodiquement la région depuis 1565. Ce dernier était accompagné du " Terror de los Mares " (la terreur des mers) Francis Drake. Vers 1819, on fait référence au long séjour des français Jean Laffite et Latrobe qui en firent leur base d'opérations. Finalement, le plus connu de tous, Henry Morgan qui, en 1666, pillait Puerto Principe. Il y enfouit ses trésors sur les lieux.
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