La capitale qui porte le même nom que la province, Santiago de Cuba, a été fondée par Diego Velázquez en 1515, à l'embouchure de la rivière Paradas, pour ensuite être dépalcée à son emplacement actuel. En 1520, la cathédrale était construite et six ans plus tard, détruite par le feu. Durant la première partie du 16e siècle, Santiago de Cuba était la capitale du pays et la résidence officielle des gouverneurs d'Espagne. À partir de 1553, La Havane prenait cette place. La première activité économique fut les mines d'or qui fut de courte durée. La découverte du minerai de cuivre rendait possible la première exploitation d'une mine à Cuba : El Cobre, située près de la ville de Santiago. Ce fut rapidement l'objet d'attaques constantes de la part de pirates avides et de corsaires. Le plus célèbre des attaquants était le français Jacques de Sores. Pour se protéger de ces attaques, les autorités de la ville ont construit un système de défense tout autour de la ville : La Batterie de la Socapa, le Castillo de la Estrella et celui de San Pedro de la Roca (on s'y réfère souvent sous le nom de Morro) ont survévu jusqu'à aujourd'hui. Ce dernier a été déclaré Patrimoine mondial par l'UNESCO en 1997.
Santiago de Cuba porte fièrement le nom de Ville du Héro de la république de Cuba. Plusieurs événements ont eu lieu, dont le plus signicatif est celui du 26 juillet 1953. Un groupe de jeunes révolutionnaires dirigés par Fidel Castro prenait les armes et attaquaient la garnison de la Moncada. Ce geste a marqué le début de l'étape décisive dans la lutte pour la libération nationale.
Plusieurs sites attandent le visiteur qui veut connaître notre histoire et ceux qui l'ont écrite. Sans doute une des plus important, est celui du monument funéraire du cimetière Santa Ifigenia où repose les restes du Héro National José Martí.